Estudian interacciones metal-proteína en el desarrollo de las enfermedades degenerativas

Se sabe que metales como cobre, hierro, zinc y manganeso están involucrados en diversos procesos biológicos, por ejemplo, son cofactores de metalo-enzimas que catalizan reacciones vitales como la reducción de oxígeno durante la respiración. Y aunque el cuerpo humano cuenta con una “maquinaria” para controlar el tráfico de estos metales, en las enfermedades degenerativas como Alzheimer, Parkinson, cataratas y diabetes tipo 2, al parecer existe un desbalance en su control que puede estar asociado al envejecimiento de otros factores, estableció Liliana Quintanar Vera, del Departamento de Química del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (Cinvestav).

En la enfermedad de Alzheimer son característicos los depósitos amiloides en el cerebro, cuyo componente principal es el péptido beta-amiloide, además de un conglomerado anormal (compuesto por pequeñas fibrillas entrelazadas dentro de las neuronas) de la proteína tau.

“Lo que se ha encontrado es que en estos depósitos amiloides hay altas concentraciones de cobre, hierro y zinc, lo cual nos indica que estos metales no están en donde deberían y, por tanto, no están cumpliendo sus funciones enzimáticas, pero todavía no entendemos por qué terminan unidos a estas proteínas”, expuso la especialista en el campo de la interacción entre metales de transición y las proteínas.

De esta manera, la investigadora trata de entender desde la química: cómo interactúa el cobre —metal que está presente en las enfermedades de Alzheimer, Parkinson cataratas y diabetes tipo 2— con las proteínas asociadas a estas enfermedades. Básicamente, dijo Liliana Quintanar en entrevista para la Academia Mexicana de Ciencias (AMC), son tres las preguntas que guían su trabajo.

La primera de ellas es: ¿cómo el cobre se une a estas proteínas? Y para tratar de responder a esta interrogante utiliza diversas técnicas de espectroscopia que dan información acerca de cómo se ve el cobre cuándo está unido a una proteína, a qué aminoácidos se une, qué átomos tiene alrededor o cuál es su geometría.

Otra de las preguntas se refiere al impacto del cobre en la estructura de la o las proteínas involucradas en estas enfermedades, para lo cual estudia el plegamiento y la estabilidad de la proteína con y sin el metal a través de técnicas de espectroscopia.

Un aspecto más es que la mayoría de estos metales en el organismo, en especial el cobre, pueden activar oxígeno para su reducción, pero si este proceso no se completa se genera peróxido o súper óxido (que pueden causar efectos tóxicos en el organismo). Así, la tercera pregunta es si una vez que el cobre se une a determinada proteína, involucrada en alguna de las enfermedades que se nombran, se presenta una actividad redox que genera daño oxidativo. Para determinar el potencial redox de los complejos metal-proteína se recurre a estudios electroquímicos.

En la última década Liliana Quintanar, ganadora de uno de los Premios de Investigación 2017 de la AMC en el área de ciencias exactas, ha encontrado que en el Alzheimer el cobre se une al péptido beta-amiloide y puede formar dos complejos diferentes. “Uno de ellos tiene una actividad redox capaz de generar especies reactivas de oxígeno y estrés oxidativo, y el otro no”.

La investigadora y sus colaboradores han utilizado este conocimiento para la creación de péptidos bifuncionales que capturan el cobre y modulan la agregación del péptido beta amiloide, esto, explicó, ayuda a entender mejor el papel del cobre en la agregación amiloide presente en la enfermedad de Alzheimer, y permite también aplicar a estudios in vivo para analizar el rol de los agregados de beta-amiloide que se forman en presencia del cobre.

Liliana Quintanar ha trabajado con una proteína implicada en la enfermedad de Parkinson, la alfa-sinucleína, para entender cómo se une el cobre a esta proteína. “Identificamos varios sitios de unión, pero el más importante está en el extremo de la proteína que es capaz de coordinar dos estados de oxidación del metal, lo que ha permitido observar que un ciclo redox en este sitio sí puede causar un daño oxidativo en la proteína alfa-sinucleína, lo que al mismo tiempo podría impactar en su agregación. Entender estos aspectos es vital para poder desarrollar una estrategia terapéutica”.

Metales y otras enfermedades degenerativas

Además de enfermedades neurodegenerativas, Quintanar Vera ha trabajado con el péptido amilina, que forma agregados en el páncreas en la diabetes tipo 2, y entre los resultados que tiene hasta el momento está que el cobre sí tiene un impacto, ya que inhibe la agregación del péptido amilina, el cual es cosecretado con la insulina a partir de las células beta pancreáticas. Esto es importante, ya que donde se almacena la insulina y la amilina se han encontrado altas concentraciones de zinc y de cobre.

“El hecho de que el cobre inhiba la agregación de la amilina quizá sea una estrategia de las células beta para evitar su agregación en concentraciones altas. Ahora lo importante es saber qué tan afectada está la homeostasis (autorregulación) del cobre en la diabetes tipo 2”.

Otro sistema que la investigadora ha empezado a estudiar en los últimos años son las cristalinas, proteínas específicas del cristalino (una de las estructuras que conforman el ojo humano) que se agregan en la enfermedad de cataratas. “Lo que hemos aprendido es que metales como el cobre o el zinc son capaces de interactuar con las cristalinas e inducir su agregación, estamos tratando de entender cuál es el mecanismo por el cual los metales interactúan con estas proteínas para inducir su agregación y ver si se puede diseñar alguna estrategia terapéutica para retrasar el desarrollo de este padecimiento”.