¿El uso de la IA amplía las herramientas de edición genética para diseñar proteínas nuevas?

Las herramientas CRISPR, que posibilitan poder editar el ADN, pueden verse beneficiadas con el uso de la inteligencia artificial para el diseño de nuevas proteínas, diferentes a las que actualmente ya existen en la naturaleza y “con características que en ocasiones las superan, para usarlas en edición del genoma”, detalla la Agencia de Noticias EFE.

Este nueva investigación que fue publicada en la revista científica Science, Doudna llavó a cabo una exploración entorno “al diseño de nuevas proteínas Cas” con propiedades específicas, ya que no son “derivadas de la naturaleza”, sino que fueron desarrolladas en el laboratorio, “a partir de una versión mínima de las proteínas Cas llamada TnpB”, explica Lluís Montoliu en su artículo titulado “Proteínas diseñadas con IA pueden ampliar la caja de herramientas CRISPR de edición genómica más allá de las producidas por la evolución” publicado en la revista Science Media Centre.

En opinión de Michael A. Funk, quien es editor sénior de la revista Science “ el diseño e ingeniería de enzimas son complejos, en parte porque existen pocas maneras de mejorar la actividad catalítica, pero muchas de perjudicarla”, por lo que prosigue Funk “los enfoques que tienen en cuenta la evolución pueden aprovechar la información de nuestra colección de secuencias naturales conocidas para guiar la generación de diversas enzimas modificadas que tengan mayor probabilidad de conservar su función”.

La ganadora de premio nobel en 2020 considera que con este modelo se abre la posibilidad de poder “ampliar el abanico de las herramientas de edición genética para su uso en aplicaciones en bacterias, animales y plantas”, describe EFE.

“Aprovechando los beneficios de la inteligencia artificial, han logrado desarrollar nuevas proteínas Cas con características que superan a las Cas conocidas para usarlas en aplicaciones de edición genética tanto en bacterias como en plantas y animales”. explica Montoliu quien añade que “con su gran conocimiento de la estructura de proteínas han analizado (con ayuda de criomicroscopía electrónica) cómo los diversos dominios de estas nuevas Cas iban acomodándose, manteniendo su actividad nucleasa guiada por ARN”.

Actualmente en el diseño de las proteínas se usan, habitualmente, variaciones de otras que ya hay en la naturaleza, sin embargo, con esta nueva propuesta de Doudna se puede crear “una estrategia que puede producir enzimas activas diferentes de las naturales para la edición del genoma”, precisa EFE.

Sneha Khedkar, señala en su artículo “A Synthetic Nuclease Boosts CRISPR Editing Efficiency” publicado en la revistaThe Scientist explica como “los avances en los sistemas CRISPR-Cas9 han permitido a los científicos realizar ediciones precisas en los genes, revolucionando la ingeniería genética”; sin embargo,continúa Khedkar “las enzimas actuales todavía producen efectos fuera de objetivo (de corte inespecífico), por lo que los investigadores han estado explorando formas de ampliar las capacidades de estos sistemas para lograr enfoques de edición genética más eficientes”.

Doudna, quien es bioquímica de la Universidad de California, Berkeley, y ganadora del Premio Nobel en 2020 por su trabajo entorno al CRISPR, hizo uso de un modelo de inteligencia artificial con el propósito de “diseñar una nucleasa sintética con menor actividad fuera de objetivo”, indica Khedkar y añade que “la enzima mostró una actividad comparable o superior a la de su contraparte natural.”

Khedkar detalla que para lograr “diseñar una nucleasa sintética”, Doudna y sus colegas decidieron usar “un modelo de plegamiento inverso de proteínas que utiliza IA para aplicar ingeniería inversa a las secuencias de proteínas basándose en la estructura tridimensional deseada”.

“Los ensayos de edición genética en células animales y vegetales ayudaron a los investigadores a identificar la variante sintética de TnpB (SynTnpB) con la mayor eficiencia de edición y los menores efectos fuera de objetivo. Para comprender el mecanismo detrás de esta actividad mejorada, Doudna y su equipo utilizaron criomicroscopía electrónica”, describe Khedkar quien concluye su artículo explicando que “al comparar las estructuras de la TnpB natural y la SynTnpB, se reveló que la proteína diseñada introdujo enlaces electrostáticos y de hidrógeno que formaron nuevas interacciones en la interfaz entre el ARN guía y el ADN. Estos hallazgos sugieren que un enfoque basado en modelos de IA e informado por la evolución podría ayudar a diseñar mejores nucleasas guiadas por ARN”.

“Fuimos capaces de desarrollar nucleasas no naturales que resultaron activas en células humanas, vegetales y bacterianas”, aseveró Doudna a la revista Fierce Biotech y es a través de “este enfoque abre la puerta a la posibilidad de diseñar una enzima bajo demanda para un problema particular, ya sea para tratar una enfermedad genética o para ayudar a los cultivos a adaptarse al cambio climático”, cobluye la ganadora del premio nobel.

Darren Incorvaia precisa en su artículo “Nobel Laureate Jennifer Doudna enters AI protein design arena” publicado en la revista Fierce Biotech que este nuevo diseño concebido por el biólogo estructural Petr Skopintsev, Ph.D., quien es científico del laboratorio de Doudna en el Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California, Berkeley. “Skopintsev sintió curiosidad por un nuevo modelo de la división de investigación en IA del gigante tecnológico Meta, el cual funciona como una versión inversa de AlphaFold de Google DeepMind. En lugar de predecir la forma tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos, el modelo inverso hace lo contrario”, señala Incorvaia.

“Defines la estructura del esqueleto de una proteína y encuentras las secuencias que se pliegan en ella”, dijo Skopintsev a Fierce Biotech, quien explicó que al introdujo la TnpB en el modelo, descibrió que “tenían mucho sentido”.

“Al restringir luego los resultados del modelo para incluir sitios conocidos de unión al ADN, el equipo pudo generar una gran cantidad de nuevas enzimas potenciales”, apunta Incorvaia.

Por su parte, Benjamin Kleinstiver, Ph.D., quien es ingeniero de enzimas de edición genética en el Mass General Brigham y la Facultad de Medicina de Harvard y quien no participó en esta investigación comentó a Fierce Biotech que “la novedad no radica en el hecho de que hayan creado otra nucleasa pequeña, sino en el enfoque que adoptaron”, Kleinstiver concluye diciendo que “el hecho de que puedan realizar tantas mutaciones en ciertos dominios de la TnpB manteniendo la actividad de la nucleasa es impresionante. Y que pueda haber diferentes enzimas que logren la máxima actividad en cada sitio objetivo en células humanas es interesante”.

Con información de la Agencia de Noticias EFE, las revistas Science Media Centre, The Scientist y Fierce Biotech.